MDS患者低甲基化治疗失败后，还有什么其他选择？

去甲基化药物(HMT)如5-氮杂胞苷(5-AC)和地西他滨(DAC)是治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的主要药物。治疗有效的患者持续接受治疗，维持获得的反应和疗效，直到治疗无反应或出现治疗相关不良反应而停止用药。大多数患者(50%~60%)会有一定的治疗反应，但不能持久。而且HMT不能阻止MDS的疾病进展，临床结果让人失望[低危MDS患者的中位总生存(OS)时间为17个月，高危MDS患者OS时间5.6个月]。在这种情况下，有限的治疗选择包括临床试验和骨髓移植(BMT)。现重点评述HMT的治疗机制和耐药机制，以及HMT治疗失败后的其他选择。

一、HMT的治疗机制

20世纪70年代进行了5-AC作为单药或与其他细胞毒性药物组合治疗MDS剂量与毒性关系的I期临床试验[目前美国食品与药品监督管理局(FDA)批准5-AC剂量的双倍或以上]。Sonpavde等首先回顾了一项200例复发急性髓系白血病(AML)患者进行5-AC治疗的研究，总体反应率(ORR)为36%。由于毒性大，最后逐渐减少用药剂量，目前FDA批准的是5-AC较低剂量的给药方案。

5-AC和DAC是核苷类似物，模仿生理胞苷发挥药理作用。核苷转运蛋白介导5-AC和DAC的跨细胞膜转运。DAC磷酸化使新合成的DNA链结合到新合成的DNA与DNA甲基化中。5-AC通过相同的作用机制，由核糖核苷酸还原酶(RR)转化为DAC后影响DNA。值得注意的是，相关研究提示程序性死亡受体1(PD-1)信号通路可能参与MDS的发病机制及耐药机制。具体来说，与对HMT有治疗反应的MDS患者相比，在伴HMT耐药基因表达的MDS患者中，PD-L1和PD-L2与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4表达上调有关。这表明高危MDS的抑制性微环境保护细胞免于免疫杀伤，证实了HMT与免疫检查点抑制剂联合的原理。

二、HMT的耐药机制

HMT的耐药机制包括：

(1)人核苷转运体功能和能力改变使HMT进入细胞减少;

(2)UCK/DCK活化酶缺失;

(3)胞苷脱氨酶(CDA)活性增加引起HMT代谢加快;

(4)免疫调节;

(5)干细胞处于静止期，无法根除白血病干细胞。基于以上耐药机制，HMT穿膜运输率降低，5-AC是通过人核苷转运酶hCNT3、DAC是通过人平衡核苷转运蛋白1的改变引起的。一般认为，与DAC不同，减少人核苷转运蛋白的水平可以影响5-AC的耐药机制。

CDA活性增加是另一种抑制HMT治疗有效的方式。CDA是5-AC和DAC的脱氨基酶，可把胞苷改变为尿苷。因此，CDA表达升高降低了HMA的血浆半衰期。男性CDA的表达和酶活性明显高于女性，这可能为男性对HMA应答率较低的原因。

其他的耐药机制包括DNA甲基转移酶抑制剂是否无法根除导致细胞凋亡通路或细胞信号通路持续失活的恶性克隆。Cluzeau等表明BCL2L10(抗凋亡bcl-2成员)表达增加与5-AC耐药细胞株(SKM1-R)的耐药相关。且那些对HMT"完全不反应"和"部分反应"的耐药机制可能不同。目前正在评估HMT治疗失败后应用多激酶抑制剂rigosertib的治疗反应。值得注意的是，在针对那些HMT治疗后进展、复发或失败的MDS患者的ONTIME Ⅲ期临床试验中，299例患者应用rigosertib治疗，并与最佳支持治疗(BSC)对比，rigosertib的OS时间无改善。然而，亚组分析表明，如果HMT治疗失败，或者经历了<9个月的HMT(与>9个月比较)，或者修订版国际预后评分系统(IPSS-R)评分高危或伴单体7或三体8细胞遗传学异常，接受rigosertib治疗可能获得更长的生存期(相对于二次HMT治疗失败)。这一耐药机制可以解释HMT治疗后耐药情况逐渐加剧，或产生临床反应后最终疾病进展的情况。

三、HMT治疗失败的预测

HMT治疗失败的定义是，开始5-AC/DAC治疗后任何时间出现MDS疾病进展[国际工作组(IWG)标准]或经过至少4~6个周期的DAC/5-AC标准剂量治疗后未达到血液学改善(HI)、PR或CR(根据IWG标准)。另外，根据IWG标准，当MDS患者初始治疗反应(HI、PR、CR)后发生疾病进展也是治疗失败。一旦开始HMT治疗，有些患者便不能达到HMT治疗开始之前同样的全血细胞计数水平。患者在最初几个周期可能还需要增加输血支持。另外，经过HMT治疗，有些患者血细胞计数正常，但白细胞分类提示原始细胞增多。最后，HMT治疗失败还包括无法耐受化疗不良反应的患者(即反复感染、出血、顽固性恶心、腹泻及其他)。

假设HMT不能治愈MDS，那么我们预期在经历HMT治疗后所有的患者最终会在某种程度复发。虽然MDS患者可以从这种治疗中获益，但这些药物不能完全根除骨髓肿瘤细胞。患者为了保持这种治疗效果，需要继续积极治疗，不能停止。如果该治疗停止或中断，最终MDS患者会全部复发。此外，一般认为MDS患者一旦病情已经得到控制，唯一的治愈机会是造血干细胞移植(HSCT)，有至少20%治疗相关的死亡率和约50%治愈的机会。回顾性研究表明HMT治疗失败的患者预后差;低危和高危患者的中位生存期分别为17个月和5.6个月。

传统上，国际预后评分系统(IPSS)和IPSS-R可以帮助医生制定治疗决策，基于这些算法的预测能力来确定低危或高危。数据显示，这些预后评分系统在MDS诊断的初始阶段，预测效果最好，特别是对于低危MDS患者。Nazha等提出了一种预测方法，可以用于HMT治疗失败的患者。这些工具可能有助于MDS患者的预测，但这种预后评分系统仍然需要前瞻性试验的验证。

如果我们能够利用HMT的耐药机制，预测MDS下一步的最佳治疗，那是非常理想的。有几种方法可能提供帮助。如患者的UCK或DCK活性水平有助于选择5-AC或者DAC的方法。通过添加剂增加NT活性，增加了HMT的胞内运输，也可优化转运药物的效果。或者通过增加UCK或DCK的活性刺激5-AC/DAC活化。四氢尿苷阻断CDA活性，HMA转出细胞外减少，从而增加了HMA的反应。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、bcl-2和布罗莫结构域和超级终端(BET)抑制剂或DOL1L抑制剂的加入可以帮助明确治疗意图、剂量、时间和治疗顺序。值得注意的是，使用BET和DOT1L抑制剂的临床数据有限，但这些药物的生物学影响是相似的。HDAC抑制剂(HDACi)加入HMT的治疗效果目前还不理想。

四、HMT治疗失败后的新药选择

临床试验是除HMT以外MDS患者疾病进展后的最佳选择。首先确保试验前HMT治疗应用了适当的剂量，维持足够长时间，包括避免药物中断和延迟，以及5-AC剂量从75~100 mg/m2增加，7 d/月。5-AC治疗失败的患者对DAC有效的可能性非常低(反之亦然)。然而，在E1905研究中，Préebet等表明，针对高危MDS患者进行持续时间长、减低剂量5-AC治疗的反应率与历史对照(15%)相比提高了1倍(30%)。在这项试验中，5-AC单剂维持10 d的方案与同剂量的5-AC和HDACientinostat联合治疗进行比较。5-AC的每月总剂量为500 mg/m2(与525 mg/m2，7 d/月的标准治疗相比)。单药和联合治疗相比，反应率无明显差异。在E1905的亚组分析中发现，47例治疗相关MDS的反应率为46%，高于MDS总体的30%。替代给药方案提出增加5-AC和DAC的细胞暴露时间，同时降低标准剂量，但月度总暴露强度达到标准治疗剂量要求。Steensma等提出门诊的DAC治疗试验方案(100 mg/m2 5 d/月比135 mg/m2 3 d/月)，降低每月总剂量并增加用药总时间，效果明显提高。截至第2周期的临床反应率为82%，进步51%，ORR 32%。

发现新的治疗复发和难治MDS的药物非常重要。药物组合研究已经试图在HMT中加入一种新药来提高ORR。Sekeres等进行的S1117研究，评估高危MDS患者使用单药5-AC或联合vorinostat(HDACi)或来那度胺(免疫调节剂)治疗的疗效。这项基于以前工作的研究预期总有效率72%。但是，这项研究的患者接受联合治疗的效果不比单药治疗高，而且增加了不良反应，后来该研究终止。

另一种治疗方案的调整是制定HMT的新方案。guadecitabine(SGI-110)被认为是通过阻断作用增加DAC暴露。SGI-110是DAC的一个二核苷酸(脱氧鸟苷)，已在复发难治性成年人MDS和急性髓系白血病(AML)患者中进行试验。在这个多中心的I期研究中，31%(6/19)的MDS患者对该药起反应。该研究确定的最大耐受剂量为90 mg/m2 5 d。在60 mg/m2 5 d的情况下出现潜在的DNA去甲基化作用。这个新药以及5-AC(CC-486)的口服剂型，正在分别进行成年人高危和低危MDS评估的Ⅰ和Ⅱ期临床试验。

在Ⅰ期临床试验，CC-486的生物利用度、临床活性和耐受性良好，在以往治疗MDS/AML的ORR是35%。HDACi新制剂的不断涌现，如tefinostat(CHR-2845)、mocetinostat、pracinostat，一种新的单核巨噬细胞靶向HDACi。一项Ⅲ期临床试验(ONTIME)研究了rigosertib，一种磷脂酰肌醇3激酶和Polo样激酶抑制剂，高危MDS患者HMT失败后按2∶1随机的方式进行rigosertib或BSC治疗。但是在中位随访的19.5个月中，rigosertib并不能显著改善OS时间。接受rigosertib和BSC治疗的患者，中位OS时间为8.2和5.9个月。这些新的思路可能是未来的发展方向。

使用免疫检查点抑制剂改变宿主免疫应答是另一种治疗策略。肿瘤细胞可以通过干扰正常免疫效应功能蛋白质的表达阻断免疫关卡。124例MDS和AML/慢性粒单核细胞白血病患者中发现PD-L1基因表达增加，提示对HMT可能无反应。在对KG1和THP1白血病细胞株进行的体外DAC治疗发现，这些调定点基因与DAC同样呈现剂量依赖性上调表达，这与阿糖胞苷(Ara-C)不同。Meldi等[6]的研究结果也表明，那些伴CXCL4、CXCL7和整合素B3表达上调的慢性粒单核细胞白血病患者对HMT无应答。这些药物的疗效判定以及免疫调节和MDS发病机制的相互作用对理解和优化这些治疗是非常重要的。

如果优化的HMA不能达到良好效果，另一个治疗选择是高强度诱导化疗方案(即"7+3"方案，Ara-C和蒽环类药物，高、中剂量单药Ara-C或单剂氯法拉滨或氟达拉滨)，这也是原发AML进行SCT的必经之路。Prébet等评价435例HMT治疗失败的MDS患者，其中收集了270例5-AC治疗失败后的化疗方案。接受低剂量化疗(BSC)组(32例)的患者效果较差，反应率为0，中位OS时间为7.3个月。35例接受大剂量化疗(IC)的患者，ORR为14%，中位OS时间为8.9个月。两组的OS率差异无统计学意义，但IC组比BSC组患者疗效更好。综上所述，对于进行了临床试验的患者，中位OS时间为13个月，这在统计学上优于BSC和IC两组。除了HMT以外，对于一些患者HSCT是可行的，可以提供替代移植选项如降低强度或半相合HSCT。对于进展期的MDS患者，下一步考虑进行HSCT，移植前的最佳预处理方案还未确立，化疗的偏好取决于移植的类型、移植时机和进行HSCT的医院。

石家庄肿瘤医院石家庄医高专附属第三医院特色陀螺刀治疗肿瘤

陀螺刀全称为“陀螺旋转式钴60立体定向放射外科治疗系统”陀螺刀是目前世界上最先进的精确放射外科设备之一，在设计上采用了类似航天陀螺仪的旋转原理，将钴60放射源安装在两个垂直方向同步旋转的陀螺结构上，因此又称为“陀螺刀”。其创造性的陀螺旋转三次聚焦形成了特有的剂量场，形成了令人难以置信的“陀螺峰”，将聚焦式放疗的优势发挥到了极高的水平，产生了高超的治疗性能，令临床放疗专家得心应手，临床疗效进一步提高。

陀螺刀，是最新一代的伽玛刀。它是利用聚焦原理将致死剂量的伽玛射线精确聚焦在肿瘤部位杀灭肿瘤细胞，同时肿瘤周围正常组织器官仅受到较小辐射剂量放疗，由此来达到治疗肿瘤、又保护正常组织和器官的目的。陀螺刀是目前最先进的γ射线精确放疗设备，该设备借鉴了航天陀螺仪的原理，以独创的“三次聚焦”方式，形成超越质子布拉格峰的“陀螺峰”剂量场，对病灶进行精确放疗，使得放疗计划更优化，靶区剂量分布更为合理，周围正常组织接受的剂量减少到最小，技术性能远远领先于其他伽玛刀等同类设备。具有定位准确、副作用更小、疗程短、临床效果更好等优点。

陀螺旋转式钴60立体定向放射治疗系统俗称“陀螺刀”，是当今世界最先进的、大型高科技放疗设备。陀螺刀采用航天陀螺仪的原理，将放射源安装在两个垂直方向同步旋转的陀螺结构上，自转并公转，故名“陀螺刀”。

钴60释放的γ-射线经准直器引、准直、限束、向心性“聚焦”成高剂量区治疗时，用立体定位系统将预选病灶或靶区准确无误地置于焦点上，病灶区受到连续的大剂量照射获得有效治疗。焦点位置不变，随着射源的自转和公转，改变了入射方向，避开和保护了敏感组织，使病灶周围正常组织只受到间歇、瞬时、微量照射，几乎没有损伤，同时扩大了有效治疗空间。与前几代伽玛刀相比焦皮比更大、定位更加精确、副作用更小。

一、陀螺刀特点：

(1)放射源聚焦式排列。

(2)两个垂直方向同步旋转，即一次静态、两次动态，三次聚焦。

(3)更高的重复定位精度。

(4)机内自屏蔽，放射污染小。

(5)TPS首次采用逆向计算。

二、陀螺刀治疗的优越性：

(1)无创伤、不出血、不需麻醉、不需要特殊的术前准备和用药，治疗在清醒、无痛的情况下进行。

(2)治疗过程不受年龄、身体状况及心脏病、糖尿病、肺炎等并存病的影响，无治疗禁忌症，尤其适合于不能耐受手术或麻醉者，对多发性转移灶可一次性治疗。

(3)治疗全过程均由计算机控制，精确、安全、可靠、疗效确切，正常组织无损伤。

(4)治疗全过程省时，大约需要几分钟至十几分钟，不受饮食和活动限制，病人不脱发，无严重不良反应。

三、陀螺刀治疗肿瘤疼痛的效果：

因肿瘤生长压迫、神经受侵或晚期肿瘤转移至骨骼，使患者出现剧痛，往往用止痛药难以奏效。在药物无效，患者十分痛苦难忍时，可采用陀螺刀治疗。经陀螺刀治疗后，外侵病灶消退、肿瘤体积缩小受肿瘤浸润的神经所产生的症状有所缓解，从而达到止痛的目的。陀螺刀治疗后，约95%的癌性疼痛能不同程度有所缓解。

四、陀螺刀治疗适应症：陀螺刀治疗适应症很广泛，可用于全身多个部位发生的肿瘤

(1)头部肿瘤：脑血管畸形、动脉瘤、前庭神经鞘瘤(听神经瘤)、三叉神经鞘瘤、良性胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、垂体瘤、松果体瘤、颅咽管瘤、恶性脑胶质瘤、眼脉络膜黑色素瘤、脑干肿瘤及颅脑各种转移性肿瘤等。

(2)胸腹部肿瘤：食道癌、原发性肺癌及肺转移癌、纵膈肿瘤及转移癌、原发性肝癌及肝癌转移癌、胰腺癌、胆囊癌、直肠癌等。

(3)泌尿系统肿瘤：肾癌、前列腺癌、膀胱癌等。

(4)妇科肿瘤：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。

(5)良性肿瘤：血管瘤，如肝血管瘤;脏器血管畸形;胰岛细胞瘤;肾上腺髓质细胞瘤

五、陀螺刀治疗的注意问题

陀螺刀实施的是一种精确放射治疗，它不像外科手术那样可以马上切除病变组织,需要治疗的部位在接受照射后，有一个蜕变、坏死、吸收的较长过程，一般可以分为三个阶段观察临床效果：

(1)坏死期 治疗后3~4周，接受照射组织急性退行性改变和炎性反应。

(2)吸收期 坏死期至照射半年之后，受照射组织的血管闭塞，细胞裂解碎片被逐渐吸收。

(3)后期 可持续数年，炎性反应消失，局部纤维化破瘢痕形成。

因此, 陀螺刀的疗效是持续而且逐渐显现的，所以不能凭治疗当时的情况予以评价。一般肿瘤在接受照射后不再增大，3~6个月后明显缩小，病人的临床症状改善或消失。病人可在接受陀螺刀治疗后数月再行复查，并注意观察症状改善和逐步消失的过程。

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