清瘤、扶正、固元疗法 敢于癌症叫板 液体活检：癌症患者筛查的“蓝海” 子宫内膜癌淋巴结切除适应证与争议

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，患者出现症状早，肿瘤进展缓慢，约70%在初诊时肿瘤仍局限于子宫。早期患者的手术原则是在分期手术基础上，行全子宫、双侧输卵管卵巢切除术。2009年FIGO 手术病理分期将盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移纳入了分期。为执行该手术病理分期，NCCN 2006年以前的指南曾要求对全部Ⅰ期子宫内膜癌患者实施系统性淋巴结切除，包括盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结。虽然系统性淋巴结切除和病理评估能提供可能改变治疗决策的重要预后信息，但是否需要对全部的早期病例实施系统性淋巴结切除仍有争议。NCCN(2007)指南已不再建议临床Ⅰ期子宫内膜癌常规行淋巴结切除。

决定一种肿瘤手术是否需要行淋巴结切除取决该肿瘤的淋巴转移率、是否有手术外的淋巴结评估方法及淋巴结切除是否确实能改善预后。

1临床Ⅰ期子宫内膜癌的淋巴转移率

美国妇科肿瘤组(GOG)-33研究发现，临床Ⅰ期子宫内膜癌发生盆腔淋巴转移的总风险率为9%，其中子宫肌层外1/3侵犯转移风险25%，肿瘤分级G3的转移风险 18%(其中12%在术中发现有肉眼子宫外转移);去除子宫外转移病例，盆腔淋巴转移风险7%，腹主动脉旁淋巴转移的风险4%;而有两项高危因素，盆腔淋巴结转移风险>10%;无高危因素者盆腔淋巴结转移风险< 5%~10%。另有一项回顾性研究选择局限于子宫体的子宫内膜癌368例，淋巴转移率14.9%，其中无肌层浸润者无淋巴转移，浅肌层浸润者淋巴转移率7.7%，深肌层浸润者淋巴转移率22.6%。若为有高危因素(肿块直径≥2 cm，深肌层浸润，G3)的早期子宫内膜癌，发生淋巴结转移的风险则达30%。因此，对于临床Ⅰ期子宫内膜癌的淋巴转移率虽然报道不一，但总体转移风险不高，主要发生于伴有高危因素的病例。

2评估淋巴转移的方法

鉴于早期子宫内膜癌淋巴转移的发生风险，评估淋巴结状态是有必要的。淋巴结切除无疑是一项创伤性的评估手段，是否有手术外的术前或术中评估方法始终是被关注的焦点。

2.1 诊断性刮宫 可以确定组织学类型和肿瘤分化程度，从而用于间接评估淋巴转移，但来自术前刮宫标本的肿瘤分级有不确定性，与子宫切除标本相比，术前刮宫诊断的肿瘤分级上升率可达18%~24%，从而导致对淋巴结状态的误判。

2.2 影像学检查 可以通过估计肌层侵犯深度来间接评估淋巴转移，但准确性受限。判断子宫肌层浸润的准确率，超声仅为 68%~93%，CT 61%~76%，MRI 83%~91%。影像学也可直接判断淋巴结转移，但准确性也有限，一般MRI优于CT，准确率可达85%;PET-CT 特异度较高，为90.3%，但敏感度仅为69.2%。一项研究报道，与CT相比，PET-CT敏感度提高，特异度不变。

2.3 术中判断肌层侵犯深度 可以间接评估淋巴转移，但肉眼判断肌层侵犯深度的敏感度为60%~80%，特异度约为90%;冰冻切片的敏感度约为70%，特异度约为95%。总体上敏感度不及特异度。

2.4 术中触摸淋巴结 根据淋巴结的大小和质地直接判断淋巴结转移，但在肿瘤转移的淋巴结中，直径<2 mm占37%，假阴性率为26%~36%。另一项研究发现，淋巴转移的漏诊率达36%，触诊的敏感度低。

2.5 前哨淋巴结绘图(sentinellymph node mapping) 通过术中识别前哨淋巴结和活检来评估区域淋巴结状态，可使无淋巴转移者避免行系统性淋巴结切除，目前被推荐用于子宫内膜癌的术中淋巴结评估。已有一些研究证实，行前哨淋巴结活检与系统性淋巴结切除的患者预后无明显差异。

由于单项参数淋巴结评估的不确定性，有研究提出利用综合指标作为淋巴结切除的指征。一项研究分析显示，淋巴结转移的独立影响因素为：深肌层侵犯、脉管间隙受累、影像学显示的盆腔淋巴结受累、血清CA125≥21.5kU/L。韩国GOG的研究发现，采用低危子宫内膜癌的标准，即子宫内膜样腺癌、MRI检查无深肌层浸润、MRI检查未见淋巴结肿大、无可疑子宫外转移、血清CA125水平低于35 kU/L，其预测淋巴转移的阴性预测值达97.1%。梅奥医学中心(Mayo Clinic)把组织学分级G1~G2、浅肌层侵犯、肿瘤直径<2 cm作为低危子宫内膜癌的标准。Tuomi等报道，淋巴结转移的独立影响因素是血小板增多、血清CA125>35kU/L、G3或非子宫内膜样癌、肿瘤直径≥3 cm。另外的研究提出，低危病例淋巴结转移的标准是肿瘤直径≤5 cm、任何肿瘤分级、肌层侵犯≤33%。由此可见，关于与淋巴结转移的相关参数，现有报道并不统一，有影像学、病理诊断，还有肿瘤标志物，而且每个参数的具体指标也不统一，如肿瘤分级、肿瘤大小、肌层侵犯深度、CA125水平等。参数和指标的不确定影响了其临床应用。

至少到目前为止，尚无可以替代淋巴结切除的无创伤性淋巴结评估方法。

3淋巴结切除的合适范围

引流子宫内膜癌的区域淋巴结包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结。鉴于腹主动脉旁淋巴结切除的手术风险，能否避免切除，研究者一直倍加关注。文献显示，子宫内膜癌腹主动脉旁淋巴结转移常与其他部位的转移相伴，在一组淋巴结转移的病例中，盆腔和腹主动脉旁淋巴结同时转移率为46%，单一盆腔淋巴结转移率为38%，单一腹主动脉旁淋巴结转移率为16%;ⅠA期的转移率为2.5%，ⅠB期为8.5%，Ⅱ期为15.7%，约47%的腹主动脉旁淋巴结转移伴盆腔淋巴结转移。另有报道显示，对101例子宫内膜癌均行盆腔淋巴结和肾静脉水平的腹主动脉旁淋巴结切除，88例盆腔淋巴结阴性患者中，仅1例腹主动脉旁转移，而13例髂总、髂外淋巴结转移中，有10例腹主动脉旁转移，用髂总、髂外淋巴结转移预测腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度达90.9%，特异度达96.7%。因此，发生孤立腹主动脉旁淋巴结转移的概率并不很高，在盆腔淋巴结阴性时，腹主动脉旁淋巴结切除可能可以避免。此外，腹主动脉旁淋巴结切除时是否需要达到肾静脉水平也尚无共识。有研究报道，在281例行淋巴结切除的病例中，63例(22%)发生淋巴结转移，其中77%腹主动脉旁淋巴结转移在肠系膜下动脉水平以上。另有研究报道，ⅢC和ⅢC2期子宫内膜癌病例肠系膜下动脉水平以上淋巴结转移率分别是54%和70%，在少见的腹主动脉旁淋巴结转移而盆腔淋巴结阴性的患者中，67%发生在肠系膜下动脉水平以上。因此，认为若行腹主动脉旁淋巴结切除应达肾静脉水平;但也有相反意见，认为无论多高水平的淋巴结切除，还属于局部治疗手段，若发生高水平腹主动脉旁淋巴结转移，意味着已有全身转移，若无有效的后续治疗，淋巴结切除并不能使生存获益。

4淋巴结切除对预后的影响

决定Ⅰ期子宫内膜癌淋巴结切除与否的最终标准是是否生存获益。早在1992年，Belinson报道216例未常规行淋巴结切除的Ⅰ期子宫内膜癌，5年存活率G1为 100%，G2 为92%。另有研究报道68例行淋巴结切除和60例未行淋巴结切除病例，随访120个月，两组间无瘤生存期和总生存期均无差异。但也有相反的研究结果，Ⅰ期子宫内膜癌淋巴结切除可以生存获益，且与肿瘤分化有关。一项包含9000 例Ⅰ期子宫内膜癌的数据显示，虽然淋巴结切除与否的5年生存率分别为 98%和96%，但G3病例的淋巴结切除显示了生存获益。生存获益还与淋巴结切除的程度有关，有研究报道了淋巴结切除、淋巴结取样和无淋巴结切除3组不同处理的病例，结果发现，无论是低危还是高危病例，淋巴结切除组都显示了生存获益。有学者报道509例术前分期 Ⅰ~ⅡA期子宫内膜癌患者，淋巴结切除数平均15个，盆腔淋巴结转移率为5%，腹主动脉旁淋巴结转移率为3%，在低分化患者中，淋巴结切除>11个者有生存获益(包括无瘤生存期和总生存期)，而高中分化者的生存与切除淋巴结数量无关。

以上回顾性报道说明，Ⅰ期子宫内膜癌淋巴结切除的生存获益主要显示在高危病例和系统性淋巴结切除术者。

两项大样本、多中心随机临床对照试验(RCT)左右了对早期子宫内膜癌淋巴结切除的观点。第1项为514例Ⅰ期子宫内膜癌，随机分为 264例行系统性盆腔淋巴结切除，250例未行淋巴结切除，淋巴结切除数30(22~42)个，平均随访49个月，虽然手术病理分期在淋巴结切除组上升(13.3% vs. 3.2%)，但淋巴结切除组和未行淋巴结切除组的复发和死亡风险相似，5年无瘤生存率(81.0%vs. 81.7%)和总生存率(85.9%vs. 90.0%)相似。另一项研究来自4个国家85个研究单位(MRC ASTEC trial)，共1408 例经组织学确认并且肿瘤局限于宫体的子宫内膜癌，随机分为最低限度的标准手术704例(全子宫双附件切除、腹腔灌洗、腹主动脉旁淋巴结触摸)及标准手术+淋巴结切除 704例，所有中高危病例再次按是否联合外照射的腔内放疗随机分组，经过平均37个月的随访，发现盆腔淋巴结切除术对早期子宫内膜癌患者的总生存率或无瘤生存率均无获益，因此不推荐淋巴结切除作为常规手术。

5淋巴结切除指征

鉴于上述研究，NCCN(2017)指南不再推荐对所有病变局限于子宫的子宫内膜癌常规行系统性淋巴结切除，而建议行选择性、个性化的淋巴结切除，即可根据术前和术中的发现，先决定是否行淋巴结切除，再确定行何种范围的淋巴结切除(单纯盆腔或联合腹主动脉旁淋巴结切除)。低危淋巴结转移的标准是：肌层侵犯深度<50%，高、中分化，肿瘤直径<2 cm。但需注意，在获得最终病理之前确定这些因素比较困难。NCCN指南没有对腹主动脉旁淋巴结切除提出明确的适应证。FIGO(2015)癌症报告指出，常规进行选择性淋巴结取样的价值仍有疑问，应该只对高危病例实施系统性淋巴结切除术，从而有助于术后辅助治疗的选择。

下列情况可作为腹主动脉旁淋巴结取样的适应证：可疑腹主动脉旁或髂总淋巴结转移、肉眼观察有附件转移、触诊盆腔淋巴结转移、高级别肿瘤伴全肌层浸润、特殊类型(包括透明细胞癌、乳头状浆液性癌、癌肉瘤)。

综上所述，对于肿瘤局限于宫体的子宫内膜癌，没有证据提示需要常规行淋巴结切除。可以根据术前和术中发现决定是否行淋巴结切除及何种范围的淋巴结切除。高危病例应该实施系统性淋巴结切除，如肌层侵犯深度>50%、低分化或肿瘤直径>2 cm。若有附件转移、高级别肿瘤伴全肌层浸润、盆腔淋巴结转移、特殊类型的子宫内膜癌，需考虑同时行腹主动脉旁淋巴结切除。

癌症对人类健康产生巨大威胁，增加社会经济负担，是全人类共同面对的挑战。据世界卫生组织发表的全球癌症报告数据显示，全球癌症发病呈迅猛增长态势，2025年癌症患者将达到1900万人。而我国近年来新增癌症病例高居全球第一。

2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。2015年2月，习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医疗战略专家组。精准医疗的大势正在席卷医疗领域的各个层次。癌症的筛查、诊断与治疗正是其中最大的热点。

精准医疗是高度个体化的。获取癌症患者个体化的信息是实现精准医疗的前提。癌症患者个体化信息应包括癌症负荷、癌症基因突变信息及可能存在的治疗靶点等。传统的影像学检查无法提供这些信息。而常规穿刺病理学检查提供的信息并不具有个体化特征。精准医疗需要新的癌症筛查手段--液体活检。

广义的液体活检是指利用人体的体液作为样本进行检测以获取相关疾病信息的技术。液体标本包括血液、唾液、尿液等多种。通常我们所说的液体活检是指检测癌症患者血液中的循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞以及外泌体等获取癌症信息，协助诊断和治疗。

液体活检可获得体内肿瘤细胞的基因组信息，是一种突破性的革新技术。与传统穿刺活检及影像学检查相比，液体活检具有以下独到的优势：(1)操作简便。传统的细针穿刺活检操作难度大，需要超声、CT等进行辅助。液体活检仅需抽取少量血液，操作难度大大降低。(2)重复性好。患者能接受的穿刺活检次数有限，而对于癌症患者往往需要不断进行病情评估，穿刺活检无法满足这样的要求。液体则可以多次取材，实时监测癌症病情;(3)副作用小。穿刺活检可能造成血管损伤，出现穿刺后并发症。肿瘤穿刺时还可能造成肿瘤细胞播散。液体活检则不存在这些问题。(4)癌症患者在有影像学表现和临床症状之前血液中就会肿瘤细胞存在，因而液体活检可以实现肿瘤的早期诊断;(5)与传统肿瘤学指标联合或多种基因联合筛查可以提高检测敏感度及特异度。(6)液体活检可以直接获得癌症基因组信息，了解患者特异性的突变位点，为后续靶向治疗提供依据。

目前，液体活检内容主要包括循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)、外泌体检测等。其中CTC和ctDNA 是目前最常见的检测项目。CTCs 是指由肿瘤组织进入血循环系统的异质性肿瘤细胞。肿瘤细胞进入循环系统后在远处脏器中定植，发展成为转移灶。目前已发展出的一代CTC检测技术主要用于检测CTC数量。Cellsearch CTC检测2004年通过美国FDA认证，2012年通过CFDA认证进入中国市场。目前一代CTC检测技术尚不完善，只能检测CTC数量。二代CTC检测技术正在研发过程中。二代技术有望实现对CTC数量、蛋白表达、染色体变异等多种肿瘤信息的检测。ctDNA是由肿瘤细胞释放到循环系统中的基因组小片段，来源于机体所有荷瘤部位。它包含着肿瘤细胞特异性的突变信息，这些信息有助于临床医生进行诊断和制定个体化治疗方案。可通过已有的二代测序、PCR等实验平台对ctDNA进行检测。检测的目标基因多为KRAS、BRAF、EGFR等热点肿瘤基因，适用于结直肠癌、乳腺癌及非小细胞肺癌等肿瘤。

液体活检是一片有待开发的蓝海，市场潜力巨大。JP摩根和高盛预测液体活检在全球及美国的市场潜力将分别达到230亿美元和140亿美元。中国2015年液体活检市场规模约50亿元，未来五年预计有望增长至200亿元。随着我国医疗改革进行，检验、病理、影像等科室独立作为第三方检测机构已成为可能。液体活检进入医疗领域的门槛降低。具有先进技术的公司和这些机构进行合作将推进液体活检的普及，造福广大癌症患者。

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