膀胱癌治疗新方向免疫毒素治疗 COL3A1过表达或跟膀胱癌预后差相关

膀胱癌(BCa)是世界范围内男性和女性中高发的癌症之一，其病因和机制尚不清楚。

在此研究中，研究者构建了加权基因共表达网络，以鉴定与BCa(n = 93)进展相关的基因模块。在重要模块(R(2)= 0.48)中，共鉴定出103个网络hub基因，其中4个同时是蛋白质 - 蛋白质相互作用网络中的中枢节点。

在验证中发现，与测试组hub模块中的任何其他hub基因相比，COL3A1显示出与疾病进展更高的相关性(p <0.001)。基因功能和通路富集分析表明，COL3A1在焦点黏连通路中过表达，这与肿瘤进展相关并可能导致肿瘤转移。基因组富集分析(GSEA)也表明，COL3A1高度表达的BCa样品中富集了“MAPK信号通路”基因集和焦点粘附相关通路(FDR <0.05)。

联系临床病理参数发现：COL3A1高表达与局部复发和BCa分期密切相关。生存分析显示，COL3A1表达较高的BCa患者的总生存时间和无病生存时间均明显缩短。

总之，基于共表达分析，鉴定出COL3A1与BCa进展和预后相关。它对MAPK信号通路的调节可能与不良预后相关。

肿瘤的免疫毒素治疗是最近十几年发展起来的新疗法。免疫毒素是将对肿瘤细胞具有特异识别能力的抗体与毒素蛋白通过化学交联而构建的一种杂交分子。由于抗肿瘤抗体可以特异地识别肿瘤细胞，所以免疫毒素在体内可以像“导弹”一样定向寻找肿瘤细胞，并将其杀死，但同时对正常组织又不会造成损伤，因此又被称为肿瘤治疗的“生物导弹”。

用于构建免疫毒素“弹头”的是毒素蛋白，它对细胞的杀伤能力非常强，大约为一般抗癌約物的1万～10万倍。专家认为，只要一个毒素分子进入细胞，就可以使该细胞死亡，而且癌细胞一般不会对毒素产生耐約性。因此免疫毒素是一种理想的抗肿瘤新型約物。

但在实体瘤的治疗中发现，免疫毒素一旦进入血液，就会刺激机体产生抗免疫毒素的抗体，它可以中和免疫毒素使其逐步失去疗效，因此不能长期使用。这是目前免疫毒素治疗肿瘤的一大难题。但对膀胱癌来讲就不存在这个问题。因为膀胱是一个与外界相通的腔状器官，免疫毒素可以经灌注进入膀胱直接与癌细胞特异结合，并有效地将其杀死。

由于免疫毒素不进入血流，所以患者体内不产生抗免疫毒素的抗体，因此可以反复多次使用，从而大大提高肿瘤治疗效果。这些特点使膀胱癌成为公认的最适合进行免疫毒素治疗的实体瘤。

从80年代中期起，我们建立了中国人第一株膀胱癌细胞株BIU—87，并用它作为抗原，应用淋巴细胞杂交瘤技术制备了对人膀胱癌细胞具有高度特异结合能力的单克隆抗体BDI—1。BDI—1与放射性核素交联，通过放射显像，可以清晰地诊断出直径0.5厘米的微小肿瘤。

BDI—1与毒素蛋白交联制备的免疫毒素，在10-11M/L的极低浓度下就可杀死膀胱癌细胞，并可明显抑制膀胱癌在裸鼠体内的生长。在大量实验研究的基础上，我们进行了免疫毒素治疗膀胱癌的临床研究，初步应用就取得满意的疗效。

1997年，经卫生部批准，由北京医科大学泌尿外科研究所郭应禄教授牵头，昆明医学院第二附院、南京市鼓楼医院、福建医科大学附属协和医院以及北京空军总院泌尿外科参加的一项大样本的《免疫毒素治疗膀胱癌的临床研究》作为卫生部重点课题开始实施。

三年来，治疗各型膀胱癌135例，取得了明显的疗效(90%以上的初发患者在治疗的两年内没有复发)。尤其令人鼓舞的是，对多次复发的、对抗癌約物已经耐約的患者，用免疫毒素治疗后，70%的患者可以得到有效控制;一些由于种种原因不能进行手术的患者，其原发大肿瘤在应用免疫毒素治疗后，肿瘤大多不再生长，有的明显缩小，一些直径小于1厘米的肿瘤消失。

目前世界上乳腺癌、肺癌、黑色素瘤，以及脑瘤等实体瘤的免疫毒素治疗已进入临床研究。这些治疗都取得了一定的效果，但无论从治疗的例数以及疗效，都远不及我们对膀胱癌免疫毒素治疗的效果好。

从目前积累的资料看，抗膀胱癌免疫毒素的特点是：

1、杀伤肿瘤的作用强，预防术后复发的效果明显优于目前常规的治疗方法。

2、特异性好，患者使用后，除少数患者有一些局部刺激症状外，无全身毒副作用。

3、对那些由于种种原因对抗癌約物不敏感的复发患者，免疫毒素有比较明显的治疗效果。

4、对一些原发肿瘤免疫毒素可以有效地控制其生长，但尚不能彻底将其清除。通过大样本的临床研究，我们对膀胱癌免疫毒素治疗中肿瘤异质性的问题，以及膀胱癌术后复发的问题，有了进一步了解并有望有效地控制它。